15 mei 2020

Het verband tussen R0, R, en het aantal besmettingen - en waarom het er toe doet

Er is in de media nogal wat verwarring over een aantal elementaire concepten uit de epidemiologie. Zelfs bij experts ter zake wordt er soms losjes mee omgesprongen. Nochtans is een goed begrip van deze concepten cruciaal bij het beheersen van de epidemie.

De reproductiegetallen R0 en R

R0, in het Engels de basic reproduction ratio, geeft aan hoeveel mensen gemiddeld door elke zieke besmet zullen worden wanneer er nog niemand immuun is. Dus, als iemand met COVID-19 gemiddeld 3 andere mensen zou besmetten wanneer er nog niemand immuun is, dan is R0=3 voor COVID-19. Als R0>1, dan zal een besmetting dus een watervaleffect veroorzaken, en neemt de epidemie exponentieel aan kracht toe - tenminste zolang het aantal mensen die immuun zijn verwaarloosbaar is.

Naarmate er meer mensen immuun worden, zal het gemiddeld aantal besmettingen per zieke echter afnemen. Meer precies: als de fractie mensen die nog niet immuun zijn gelijk is aan f, dan zal het gemiddeld aantal besmettingen per zieke slechts f × R0; bedragen. Dit is de zogenaamde effective reproductive ratio, dikwijls door de symbolen R of Re voorgesteld.

Bij de beheersing van de epidemie is R het meest relevant: als R kleiner is dan 1 is neemt de epidemie in kracht af (sneller naarmate R korter bij 0 ligt), is R groter dan 1 dan neemt ze in kracht toe. Aangezien R het product is van R0 en f, is het gunstig als R0 of f dalen. Hoe kan men dat bewerkstelligen?

R0 hangt niet alleen af van de intrinsieke besmettelijkheid van het virus, maar ook van de omstandigheden zoals bijvoorbeeld het aantal sociale interacties. Door maatregelen te nemen kan men R0 dus doen dalen. Een lock down, veelvuldig handen wassen, mondmaskers dragen, en social distancing, zijn voorbeelden van dergelijke maatregelen.

De fractie f van mensen die nog vatbaar zijn, anderzijds, daalt vanzelf naarmate het aantal mensen met verworven immuniteit toeneemt (bemerk dat het nog onzeker is na hoeveel tijd verworven immuniteit terug uitdooft).

De drempelwaarde voor groepsimmuniteit

Er is nogal wat te doen rond de drempelwaarde voor groepsimmuniteit: het percentage mensen dat immuun moet zijn vooraleer R kleiner dan 1 wordt. Een veel geciteerd getal hiervoor is 60-70%. Waar komt dat vandaan?

In normale omstandigheden (dus zonder lock down en gelijksoortige maatregelen) wordt R0 voor COVID-19 in de meeste studies op (iets minder dan) 3 geschat. Dit wil zeggen dat R kleiner dan 1 wordt zodra f kleiner is dan 1/3. Maximaal 33% van de populatie mag dus nog vatbaar zijn, of met andere woorden, minstens 67% van de populatie moet immuun zijn.

Deze redenering houdt echter geen rekening met een aantal effecten die de drempel kunnen verlagen. Zonder in detail te treden noem ik er een: verschillen tussen individuen wat betreft het aantal sociale contacten.(2) Mensen met veel sociale contacten zullen (1) sneller besmet worden en (2) meer mensen besmetten dan gemiddeld (dus meer dan R). Met andere woorden, de 'gevaarlijkste' mensen worden eerst immuun, de minst 'gevaarlijke' laatst. Het gevolg is dat R sneller zal dalen dan de eenvoudige analyse hierboven voorspelt. De drempelwaarde zou dus substantieel kleiner kunnen zijn dan 60-70%, en steeds meer epidemiologen hechten hier geloof aan.

Dit effect speelt echter enkel in dezelfde omstandigheden waarin de immuniteit is opgebouwd. Immuniteit opgebouwd in onnatuurlijke omstandigheden (zoals wanneer we kinderen hun fundamentele rechten op spel en onderwijs ontzeggen), zal in normale omstandigheden (wanneer hun fundamentele rechten niet langer geschonden worden, ik durf te hopen dat die tijd komt) minder bescherming bieden. Het is dan namelijk niet meer zo dat diegenen die in normale omstandigheden het meest mensen zullen besmetten ook het eerst besmet zullen zijn, want die eerste besmettingen hebben zich onder onnatuurlijke omstandigheden voorgedaan. Stel dat men de epidemie niet blijvend onder controle krijgt, en een vaccin en afdoende behandeling blijven uit, dan zal een onnatuurlijke lock down er met andere woorden voor zorgen dat er uiteindelijk meer zieken nodig zijn voor de drempel in normale omstandigheden is bereikt, en dus voor de disruptieve maatregelen kunnen opgeheven worden.(3)

Het effect van een lock down versus contact tracing

Heeft een lock down dan geen positieve effecten? Toch wel, mogelijks toch.

Bepaalde maatregelen doen R0 niet meer of minder dalen naarmate er meer of minder zieken zijn. De hogergenoemde maatregelen zijn daar voorbeelden van. Inderdaad: veelvuldig handenwassen zal R0 op dezelfde manier beinvloeden, of er nu 100 of 10.000 zieken zijn. De reden is dat dit soort maatregelen door elk individu worden genomen, en dus ook door elke zieke. Het effect ervan op het totaal aantal besmettingen neemt dus proportioneel toe met het aantal zieken, wat resulteert in een constant effect op R0.

Andere maatregelen nemen echter niet proportioneel toe met het aantal zieken. Een voorbeeld is de contact tracing. Het leger tracers is beperkt in grootte, en het aantal besmettingen dat ze kunnen voorkomen is dus ook begrensd. Het schaalt dus niet mee met het aantal zieken. Het effect op R0 van de beschikbare capaciteit voor contact tracing is dus groter naarmate er minder zieken zijn.

Dit is een argument pro lock down en gelijksoortige maatregelen: het geeft de overheid een extra instrument, namelijk contact tracing, om R0 laag te houden. Bovendien is dit een instrument dat minimaal disruptief is voor de maatschappij, in tegenstelling tot de andere maatregelen.

Een belangrijk misverstand

Een belangrijk misverstand is dat R zou dalen naarmate er minder zieken zijn. Zelfs vooraanstaande biostatistici beweren dat R naar 0 zou zakken als het aantal zieken 0 wordt. Dat is allerminst het geval: R hangt niet af van het aantal zieken.

Dat is belangrijk. Stel dat we er in slagen Belgie volledig vrij van COVID-19 te krijgen, dan is R nog altijd gewoon gelijk aan f × R0. Als R0 niet lager dan 1/f kan gehouden worden door contact tracing, dan zal een herintroductie uit het buitenland zich dan ook onverbiddelijk vermenigvuldigen, tenzij er opnieuw disruptieve maatregelen worden genomen. Stel bijvoorbeeld dat f gelijk is aan 0,9 (een realistische schatting op dit moment), en R0 gelijk aan 3. Dan is R=2,7. Dit wil zeggen dat de contact tracers voor elke 27 nieuwe besmettingen er 17 moeten identificeren en isoleren vooraleer ze de kans krijgen zelf iemand te besmetten. Is dit haalbaar?

De hamvraag is dus hoe groot het effect van contact tracing op R0 in Belgie realistisch gezien kan zijn, zelfs in het meest optimistische geval dat er (bijna) geen zieken meer zijn. Als dat effect beperkt is, dan zijn we met de huidige strategie gedoemd om de intrusieve maatregelen na elke herintroductie snel terug op te leggen, tot er een afdoende behandeling of vaccin is. En ik heb het gevoel dat weinig virologen er geld op willen inzetten dat dat voor binnenkort is.

Een conclusie

Het pleidooi van Herman Goossens voor een grote capaciteit op dit gebied is dus cruciaal om de huidige strategie een kans op slagen te geven: zonder een omvangrijk en capabel leger aan contact tracers, en de onvoorwaardelijke medewerking van de bevolking met die mensen, is de gevolgde strategie mogelijks een straatje zonder einde.

Voetnoten

(1) Soms wordt R0 gedefinieerd als de reproductieratio wanneer niemand immuun is en in normale omstandigheden, met andere woorden zonder lock down of andere maatregelen. Wikipedia legt een en andere meer in detail uit.


(3) Een lock down die rekening houdt met de mogelijkheid dat er geen vaccin of behandeling aankomt, zou het aantal sociale contacten dus best proportioneel beinvloeden, eerder dan gelijk te begrenzen voor iedereen: 'socialere' mensen zouden nog steeds 'socialer' moeten kunnen zijn, tenminste voor zover dat dit ook niet de zwakkeren zijn (bijvoorbeeld kinderen en jongeren hebben meer sociale contacten, en lopen tevens amper risico's; mensen in grote woon-zorg-centra daarentegen hebben ook veel indirecte sociale contacten via het personeel, maar zijn zwakker en moeten dus wel meer dan proportioneel beschermd worden). In die zin is het verplichten van veelvuldig handenwassen en het gebruik van mondmaskers in publieke plaatsen veiliger dan het limiteren van het aantal sociale contacten. Handen wassen en een mondmasker gebruiken verlaagt het risico immers proportioneel (zolang mensen die naar zee gaan, het openbaar vervoer nemen, naar feestjes gaan, enz, dit nog steeds kunnen doen, mits veelvuldig handenwassen en gebruik van mondmasker). Een vaste limiet op het aantal sociale contacten daarentegen, zorgt er voor dat de gezonde mensen die snel zouden bijdragen tot groepsimmuniteit dat niet langer doen.

14 mei 2020

COVID-19 risico's obv de meest recente serostudie van Van Damme en Theeten

Een week geleden maakten Van Damme en Theeten de resultaten bekend van hun meest recente serostudie van de week van 20 april: 6% van de populatie zou aantoonbaar blootstelling aan SARS-COV-2 hebben gehad. Bij de 20-29 jarigen en vooral de 80+ jarigen zou er meer immuniteit zijn dan bij de rest van de populatie, al is niet publiek bekend gemaakt hoeveel meer.

Als we uit gaan van 7% immuniteit bij de 20-29 jarigen, en 10% bij de 80+ jarigen (en de andere leeftijden ongeveer 5,6% zodat het totaal 6% is), dan kunnen we de risico's herberekenen. Aangezien dit wat giswerk is tot de data publiek gemaakt is (en aangezien de risico's grotendeels in de lijn liggen van mijn vorige inschattingen), heb ik gewacht hier een post over te schrijven. Maar een artikel in de morgen van vandaag heeft mij overtuigd om niet langer te wachten. Hierbij gebruiken we ook de data van sciensano van 8 mei.


Risico schattingen Vrouwen
Leeftijdsgroepen 0-24 25-44 45-64 65-74 75-84 85-
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-
Kans op test en positief resultaat indien besmet 0,3% 0,5% 7% 8% 9% 9% 5% 9% 19% 45%
Kans op ziekenhuisopname indien besmet 0,2% 0,1% 0,3% 0,7% 1,3% 1,9% 2,4% 5% 6% 7%
Kans op overlijden indien besmet 0,001% 0,02% 0,2% 1,2% 3,6% 11%
Achtergrondkans op overlijden in enig jaar 0,02% 0,04% 0,3% 0,9% 3,0% 11,8%
Aantal keer meer kans op overlijden dit jaar indien besmet x 1,03 x 1,4 x 1,7 x 2,3 x 2,2 x 1,8

Risico schattingen Mannen
Leeftijdsgroepen 0-24 25-44 45-64 65-74 75-84 85-
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-
Kans op test en positief resultaat indien besmet 0,3% 0,4% 1,9% 3,0% 4,4% 6% 7% 12% 15% 37%
Kans op ziekenhuisopname indien besmet 0,2% 0,1% 0,2% 0,7% 1,6% 3,0% 4,5% 7% 8% 12%
Kans op overlijden indien besmet 0,001% 0,03% 0,4% 2,3% 6% 15%
Achtergrondkans op overlijden in enig jaar 0,03% 0,09% 0,4% 1,6% 4,6% 14,1%
Aantal keer meer kans op overlijden dit jaar indien besmet x 1,02 x 1,3 x 2 x 2,4 x 2,2 x 1,9

De schattingen van Molenberghs, Faes, en Aerts, vandaag verschenen in de De Morgen, liggen in de zelfde lijn, al zijn hun schattingen globaal genomen ongeveer een kwart lager.

Vergeleken met mijn vorige inschatting zijn vooral de geschatte risico's in de twee hoogste leeftijdsgroepen gedaald. De reden is dat nu pas voor het eerst een indicatie (zij het een informele) is gegeven over de verdeling van de immuniteit over de verschillende leeftijdsgroepen. Dat heeft vooral een impact op de cijfers voor de 80-plussers: hetzelfde aantal overlijdens in die groep wordt nu gedeeld door een groter aantal besmettingen. Maar tot de data van Van Damme en Theeten bekend is (of andere data hierover) blijft dit een ruwe inschatting.

Wat opvalt is dat de relatieve meerkans om te overlijden bij vrouwen en mannen ongeveer hetzelfde is, en maximaal iets boven de 2 uitstijgt. Ruwweg: 50-plussers die geinfecteerd raken hebben ongeveer 2 keer meer kans om te overlijden in het komende jaar dan zij die niet geinfecteerd raken. Voor 40-jarigen is dat ongeveer 1,4 keer meer, en voor mensen jonger dan 25 jaar ongeveer 1,03 keer meer.

30 april 2020

Inschatting van de COVID-19 risico's

De recente studies rond immuniteit onder de Belgische bevolking laten toe om een aantal risico's te gaan kwantificeren. Dat kan het debat objectiveren over de implementatie van de exit, en of het verantwoord is en eventueel zelfs verplicht kan worden weer te gaan werken (en te gaan lesgeven).

De volgende tabellen zijn berekend op basis van de gemeten immuniteit in de studie van sciensano (bloedstalen van 14 april) en een combinatie van andere databronnen (zie hieronder). Bemerk dat de geschatte risico's gelden in geval iemand besmet is. De kans dat iemand besmet wordt is vanzelfsprekend ook niet 100% en daar is geen rekening mee gehouden. Die kans hangt immers sterk af van de opgelegde lock down maatregelen, en zal dus varieren. Bovendien neem ik aan dat wie besmet is ook meetbare hoeveelheden antistoffen zal ontwikkelen. Mocht dit veelal niet het geval zijn dan zijn de onderstaande risico's overschattingen (want dan moet de noemer van de breuk, het aantal mensen dat COVID-19 heeft doorgemaakt, groter zijn).


Risico schattingen Vrouwen
Leeftijdsgroepen 0-24 25-44 45-64 65-74 75-84 85-
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-
Kans op test en positief resultaat indien besmet 0,3% 0,6% 7% 8% 9% 9% 5% 9% 28% 62%
Kans op ziekenhuisopname indien besmet 0,2% 0,1% 0,3% 0,7% 1,5% 2,2% 2,7% 5% 10% 12%
Kans op overlijden indien besmet 0,002% 0,02% 0,2% 1,3% 6% 21%
Achtergrondkans op overlijden in enig jaar 0,02% 0,04% 0,3% 0,9% 3,0% 11,8%
Aantal keer meer kans op overlijden dit jaar indien besmet x 1,1 x 1,4 x 1,7 x 2,3 x 2,9 x 2,6

Risico schattingen Mannen
Leeftijdsgroepen 0-24 25-44 45-64 65-74 75-84 85-
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-
Kans op test en positief resultaat indien besmet 0,4% 0,4% 2,5% 3,3% 5% 7% 8% 13% 27% 61%
Kans op ziekenhuisopname indien besmet 0,3% 0,1% 0,3% 0,7% 1,9% 3,4% 5% 8% 14% 23%
Kans op overlijden indien besmet 0,000% 0,024% 0,5% 2,6% 10% 31%
Achtergrondkans op overlijden in enig jaar 0,03% 0,09% 0,4% 1,6% 4,6% 14,1%
Aantal keer meer kans op overlijden dit jaar indien besmet x 1 x 1,3 x 2 x 2,5 x 3 x 2,9

De kans op een test (en dus een test en positief resultaat) is vanzelfsprekend in grote mate beinvloed door de test strategie. De andere risico's zijn echter meer fundamenteel, en geven de vatbaarheid van de Belgische populatie en de efficientie van het gezondheidszorgsysteem en COVID-19 strategie weer.

Enkele voorzichtige conclusies

Hier kunnen we een aantal conclusies uit trekken.

Vooreerst: is het aannemelijk dat diegenen die overlijden sowieso binnenkort overleden zouden zijn, zoals soms wordt geopperd? Aangezien de overlijdenskans per jaar in geval van besmetting voor de oudsten ongeveer driemaal groter is dan normaal, zullen de overledenen in het beste geval diegenen zijn die dit jaar, het komende jaar, en over 2 jaar sowieso al zouden overlijden. Zelfs in het beste geval zou een derde van de overleden ouderen dus pakweg twee levensjaren verliezen.

Bij wijze van voorbeeld kunnen we nu ook een bovengrens op het werkgerelateerde overlijdensrisico bepalen voor leerkrachten. We moeten dan de meerkans berekenen dat die leerkracht overlijdt aan COVID-19 (ook zonder voor de klas te staan kan het immers gebeuren), met andere woorden de kans dat de leerkracht enkel op school besmet zou worden en ten gevolge daarvan vervolgens overlijdt. Die kans berekenen vereist meer informatie, maar de analyse hierboven geeft in elk geval een (wellicht zeer ruime) bovengrens op die kans.

Het gemiddelde werkgerelateerde COVID-19 overlijdensrisico voor leerkrachten van 25-44 jaar is met andere woorden wellicht veel lager dan 0,026% (1 op 3850), en voor leerkrachten van 45-64 jaar wellicht veel lager dan 0,5% (1 op 200). Hoeveel lager hangt af van de genomen maatregelen om het besmettingsrisico van leerkrachten op school te beperken, en van een eventuele keuze om risicogroepen toch uit de klas te houden.

Volgende stappen?

Op dit moment bekijken we met mijn enkele leden (Maarten Buyl, Dieter De Witte, Bo Kang, Ahmad Mel, en Raphael Romero) van onderzoeksgroep of we dit soort analyse kunnen repliceren voor enkele andere landen. Een vergelijking van die analyses kan misschien inzicht geven in de effecten van de verschillende strategieen en behandelwijzen gebruikt in verschillende landen.

Beperkingen en bedenkingen

Er zijn vanzelfsprekend een heel aantal kanttekeningen te maken:
  • De immuniteitstudies van sciensano en van Van Damme en Theeten hebben onvermijdelijk een aantal tekortkomingen. Het is bijvoorbeeld niet helemaal duidelijk hoe sensitief en hoe specifiek de gebruikte tests zijn. Bovendien zijn de genomen steekproeven niet helemaal representatief (bij de studie van Van Damme en Theeten zijn het reststalen van mensen die sowieso om medische redenen bloed hadden laten nemen, bij de studie van sciensano zijn het gezonde bloedgevers).
  • Ik maak een aantal aannames en benaderingen die noodzakelijk zijn gezien de beperktheden in de data en andere ontbrekende informatie. Meer specifiek neem ik een vast gemiddeld aantal dagen aan voor de tijd tussen besmetting en symptomen, tussen symptomen en ziekenhuisopname, tussen symptomen en overlijden, enz. Deze schattingen kunnen inaccuraat zijn, en bovendien kunnen deze tijdsintervallen verschillen tussen demografische groepen. De gemaakte keuzes zijn wel-overwogen op basis van de literatuur, maar zeker niet perfect.
  • Vooral bij de jongste groepen (tot 20 jaar) is er zeer weinig data voorhanden. Dit maakt de schattingen minder betrouwbaar (een enkel overlijden meer of minder maakt een groot relatief verschil).
  • Voor sommige data is de spreiding over de leeftijden niet gepubliceerd of niet makkelijk toegankelijk. Dan heb ik die evenredig geschat (voor de immuniteit), of op basis van grafieken gepubliceerd door sciensano (het aantal gehospitaliseerden).
  • Voor de bevolkingspiramide gebruik ik die van 1 januari 2019.
  • Voor de sterftecijfers ga ik uit van de sterfte die officieel aan COVID-19 is toegeschreven. Voor Belgie lijkt die aanname wel heel verdedigbaar aangezien dat aantal zeer goed overeenkomt met de oversterfte.
  • Bij het berekenen van de relatieve bijkomende kans om te overlijden neem ik aan dat overlijden van COVID-19 statistisch onafhankelijk is van overlijden mocht er geen COVID-19 zijn. Het is duidelijk dat dat, vooral voor ouderen en mensen met comorbiditeit, niet het geval is: diegenen die aan COVID-19 overlijden zullen vaak dezelfden zijn als diegenen die anders ook waren overleden. Dit wil zeggen dat deze bijkomende kansen wellicht overschattingen zijn.
  • Ik gooi iedereen binnen een bepaalde leeftijdsinterval en geslacht op een hoopje, terwijl bepaalde groepen (met comorbiditeiten) duidelijk meer risico lopen en anderen dus minder. De analyse zou meer inzicht geven mochten die groepen uitgesplitst zijn.
  • Missen is menselijk, en mijn analyse is door niemand nagekeken, laat staan door een onafhankelijke collega/expert zoals gebruikelijk is voor wetenschappelijke artikels. Wie deze analyse graag repliceert of controleert mag mij contacteren. Ik geef met plezier toegang tot de gebruikte data (die sowieso publiek is) en gevolgde methoden.

Voornaamste gebruikte databronnen

  • COVID-19 gevallen en gerelateerde ziekenhuisopnames en overlijdens: https://epistat.sciensano.be/Data/20200427/COVID19BE_20200427.xlsx
  • Demografie van gehospitalizeerden: https://covid-19.sciensano.be/sites/default/files/Covid19/COVID-19_Weekly%20report_20200423%20-%20NL_0.pdf
  • Achtergrondkans op overlijden in enig jaar: https://www.zorg-en-gezondheid.be/sterfte-per-leeftijd-2017
  • Deze analyse is los geinspireerd door deze blog post (die het lezen meer dan waard is) van Robin Fransman over de situatie in Nederland. De resultaten kunnen wel niet eenvoudig met mekaar vergeleken worden, aangezien Robin Fransman vertrekt van gerapporteerde COVID-19 overlijdens in Nederland (veel lager dan de oversterfte in Nederland, in tegenstelling tot in Belgie), en aangezien hij (voor zover ik begrijp) bij het berekenen van de risico's geen rekening houdt met de tijdsintervallen tussen infectie, symptomen, immuniteit, hospitalisatie, en overlijden.